Ginecologia Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana

Dr. Alessandro Finelli MD- PhD                Tel. +39-0817807943  email : dr.alessandrofinelli@yahoo.com

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Università degli Studi di Napoli Federico II

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Ginecolologia Ostetricia e 

Fisiopatologia della Riproduzione Umana

Tesi di Laurea

Tesi  Dottorato di Ricerca

Anno Accademico 2003-2004

Discussione 2005

Relatore

 Chiar.mo Dr. Alessandro Finelli MD- Phd

RUOLO DEI RECETTORI LH-RH AGONISTI

NELLA FIBROMIOMATOSI UTERINA

• INTRODUZIONE

La fibromiomatosi uterina  , ovvero i leiomiomi uterini dal momento che istopatologicamente in genere prevale la componente muscolare liscia dell’organo su quella connettivale di tipo fibroso , rappresentano la principale causa di isterectomia totale nelle donne in età fertile con relativa gravissima perdita della  CAPACITA’  A PROCREARE.

Epidemiologicamente la affezione prevale nelle donne in età fertile ( 20-26%) e tende a regredire nelle donne in post-menopausa  a dimostrazione che trattasi  di una patologia cronico-degenerativa (neoplastica ) benigna che trova nella estrogeno - dipendenza un suo importante momento PATOGENETICO.

La sua estrogeno dipendenza (1-2-3-4-5-6-7-8-9-10) avvalorata oggi da numerosi studi controllati biomolecolari e clinici apre nuovi orizzonti alle ipotesi  di trattamenti conservativi , alternativi a quelli chirurgico \ ablativi .

In vero , soprattutto nelle donne più giovani ,  problematiche di ordine medico - legale ( ex art 583-585,590c.p. : la isterectomia totale in donna  in età fertile  se non coerentemente e\o correttamente indicata e clinicamente giustificata può essere da qualche iniquo giuristaconsiderata lesione personale GRAVISSIMA  considerata la logica conseguenza clinica che essa comporta ovvero la suddetta perdita della capacità a procreare ) già da tempo hanno spinto i chirurghi addomino - pelvici e ginecologia porre indicazioni più selettive  e\od proporre interventi più conservativi di tipo resettivo  \ ablativo parziale ( miomectomie ) che tuttavia non consentono di ottenere quel GOLD STANDARD  propugnato da chi propone presidi terapeutici di tipo medico - conservativi quali l’utilizzo degli agonisti dei recettori dell’LH-Rh  ( Buserelin  , Goserelin [Zoladex] ICI - 118630 etc...) (11) ovvero dei farmaci  antiestrogeni , per ottenere una sorta di  CASTRAZIONE FARMACOLOGICA TEMPORANEA

Se le MIOMECTOMIE o meglio le LEIOMIOMECTOMIE consentono anche senza l’ausilio di presidi farmacologici adiuvanti di lunga durata , in casi selezionati  ( leiomiomi singoli e\od < a tre di numero ? , di piccole dimensioni < a cinque  cm. di diametro) , di ottenere il risultato terapeutico relativamente preservando la capacità a procreare delle pazienti ( tali pazienti è comunque preferibile che dopo l’intervento non portino a termine più di due gravidanze e che espletino un parto distocico con taglio cesareo pilotato  onde evitare quali complicanze le frequente rottura spontanea di utero ) , d’altro canto i trattamenti conservativi farmacologici antiestrogenico  (tamoxifene ) inducendo una castrazione farmacologica  ( 5 ) non consentono sempre di preservare la capacità a procreare di donne generalmente giovani ed in età fertile , pertanto tali farmaci ritornano utili per la terapia adiuvante preoperatoria  ( 20 mg. Pro die per tre - sei mesi  ) nelle donne candidate alla miomectomia.

Dunque se la isterectomia semplice ( totale ) eventualmente associata ad annessiectomia , come raccomandato dalle scuole anglosassoni ,  statunitensi etc....( Clarke , 12 -13 etc....) per la profilassi del cancro ovarico molto frequente epidemiologicamente nelle donne con patologie ormone correlate  [ iperestrogenismo = ca mammella , displasie mammarie ( 14-15-16-9-17) Ca ovarico , Ca utero ) , rappresenta il trattamento di scelta nelle poche pazienti in post menopausa  con fibromiomatosi uterina non involutiva e\o sintomatica ( metrorragiche) ; invece l’utilizzo degli agonisti recettoriali dell’LH-RH rappresentano il GOAL TERAPEUTICO nelle donne  in premenopausa  affette da  LEIOMIOMI UTERINI (  11) .

La sottile ma profondamente sentita problematica ( con risvolti medico legali ) clinico - terapeutica di ginecologi e chirurghi addominali coma sopra esposta suggerisce ed orienta internisti endocrinologi , chirurghi ginecologici , farmacologi ,oncologi e patologi biomolecolari  così da indirizzarli verso studi approfonditi e multidisciplinari dei recettori LH-RH  finalizzati a definirne il loro ruolo  fisiologico , fisiopatologico e patogenetico nella fibromiomatosi uterina nonché a delinearne in studi clinici controllati di fase II e III la  farmacodinamica  ed efficacia clinica  degli agonisti recettoriali del fattore di rilascio ipotalamico (Lh-Rh Luteinizing Hormone releasing factor ) della gonadotropina ipofisaria ( Luteinizing hormone ) .

Pertanto oggetto ed obiettivo di tale trattazione sono rappresentati proprio dalla valutazione del Ruolo  svolto , allo stato attuale  , dagli agonisti recettoriali del Lh-Rh in quella che epidemiologicamente  è considerata  tra le più frequenti patologie benigne  che portano le donne in età fertile in sala operatoria dove subiscono una mutilante  isterectomia totale con perdita della CAPACITA’ GENERANDI (?*) GESTANDI(?**) e PARTURIENDI: LA FIBROMIOMATOSI   UTERINA.

(*) : Non da tutti i ginecologi e medici legali riconosciuta oggi considerata la evoluzione delle TECNICHE DI FECONDAZIONE ASSISTITA etc........ ; 

(**) casi in letteratura SCIENTIFICA riferiti di gravidanze extrauterine portate a termine in sperimentazione animale  ( ratti e conigli) e clinica : gravidanze  in donne transessuali ........!!!!!!!!!

• RECETTORI LH-RH ED AGONISTIRECETTORIALI

Tecniche immunoistochimiche (RIA test, ELISA,  radioimmunologiche , immunoenzimatiche etc....) [2-18-19-20-21-22-23] , già da tempo hanno consentito di identificare la presenza di recettori LH-RH (luteinizing hormone  releasing hormone) di natura peptidica sul bilayer fosfolipidico delle cellule DELTA dell’anteroipofisi ( adenoipofisi) produttrici e secretrici di gonadotropine le quali immesse in circolo raggiungono le cellule TARGET  ( bersaglio ) dei tessuti periferici responder.

Elevati livelli plasmatici di estrogeni prodotti nella prima fase del ciclo mestruale delle donne in età fertile ( fase proliferativa  del ciclo mestruale ) dalle cellule della teca esterna del follicolo di Graaf in via di maturazione oltre che agire a livello periferico c\o  i tessuti target ( endometrio = proliferazione mucosa , ovaio = maturazione  del follicolo di Graaf  ) agiscono anche a livello centrale  e specificamente a livello dell’ipotalamo dove stimolano la secrezione del releasing factor del LH che , immesso nel circolo portale ipofisario legandosi agli specifici recettori ipofisari delle cellule elta , inibisce la secrezione di FSH ( Follicle stimulating hormone ) che sostiene il picco estrogenico e stimola la secrezione di LH , gonadotropina  che sostiene  il picco ovulatorio ovvero favorisce col picco estrogenico lo scoppio del follicolo di Graaf , la trasformazione delle cellule della teca e granulosa del follicolo in corpo luteo che a sua volta producendo progesterone garantisce la 2^ fase del ciclo mestruale ( secretoria o deciduale ) [24-25-26-27-28]. Di recente  con la tecnica  della preparazione delle membrane descritta da Marinaccio ed altri [1] si è potuta determinare la presenza di recettori LH-RH anche a livello periferico c\o cellule endometriali , miometriali ma anche di leiomiomi uterini etc... [24-29-30]   . Utilizzando inoltre neurormone marcato con tritio (H3-LH-RH) in maniera originale l’autore  ha potuto anche determinare e quantificare la specificità e l’affinità di tali recettori periferici per gli agonisti recettoriali (GOSERELIN) .

Tali recettori di membrana diversi da quelli intracitoplasmatici (citosolici) specifici per gli ormoni steroidei  ( estrogeni e progesterone ) [3-31-32-18-33-34] sembrano svolgere un ruolo fisiopatologico e patogenetico determinante nella Leiomiomatosi uterina .

Analoghi studi condotti da Wiznitzer [35]con tecniche di legame e WESTERN BLOT  hanno evidenziato la presenza nelle frazioni di membrane di cellule di leiomioma uterino di almeno due siti di legame ( receptors ) per un altro agonista recettoriale dell’LH-RH (BUSERELIN) dei quali uno presenterebbe anche una elevata affinità di legame espressione di rilevante attività biologica del recettore come dimostrato da Clayton [23-36].

Gli studi del Clayton hanno ben delineato i meccanismi di trasduzione e mediazione intracellulare svolti dai recettori delle gonadotropins releasing hormone  ipotalamici , sia  alivello centrale  che periferico . Pertanto a tale autore ed ai suoi studi [ 25-36-28 etc...] si devono attribuire i meriti di un ruolo importante nella definizione della farmacodinamica ( meccanismo di azione terapeutico  del farmaco ) degli agonisti recettoriali  del LH-RH  .

Tali recettori ,presenti anche sulle cellule di Leydig [36-37-38-28] e cellule di neoplasie dell’apparato uropoietico ( prostata , vescica ) [35-39-40] , di mammella [15-16-17-41-42] , quando stimolati da agonisti recettoriali ( endogeni e\o esogeni ) sembrano agire con meccanismo di trasduzione intracellulare mediato dall’adenilato ciclasi con cui si attiva la formazione di c-AMP a partire dall’ATP che fungerebbe da mediatore intracellulare inibitorio sulle cellule target ( inibizione di sintesi di Estradiolo - Testosterone ; inibizione dei processi di replicazione cellulare ) [9-27-29-43-44-45-46-47-48].

Pertanto gli agonisti recettoriali del LH-RH esplicherebbero la loro azione sui tessuti neoplastici TARGET  ( Ca prostata , leiomiomi , Ca mammella etc...) con un meccanismo inibitorio diretto dei processi di replicazione  cellulare e con meccanismo indiretto inibitorio della sintesi e secrezione  degli ormoni steroidei da cui dipenderebbero i Tumori [9-30-43-44-45-46-47-49 ].

A tale uopo bisogna ricordare che sostanzialmente diversi sono i meccanismi di trasduzione e mediazione intracellulare degli ormoni steroidei ( estradiolo e testosterone ) c\o le cellule tumorali ormone - dipendenti .

Studi in vitro  evidenziano che l’azione mitogena degli ormoni steroidei sarebbe trasdotta tramite recettori citosolici [3-18-31-32-33-34] con cui essi formerebbero  complessi i quali a loro volta , riconosciuti da recettori nucleari ,  traducono il messaggio tramite la trascrizione di m-RNA che codificano per la sintesi (traduzione ) di molteplici fattori di crescita  che mediano la risposta cellulare  quali : l’EGF (fattore di crescita epidermico ) [1-2-17-43-50]  IL-G8  [19] PGF ( fattore di crescita piastrinico derivato dell’EGF Epidermal Growth Factor ) e fattori insulin - Like . Inoltre il frequente riscontro di aberrazioni cromosomiche a carico del cromosoma 14  delle cellule di leiomioma  , che codifica  per la subunità B del TGF ( Transforming  Growth Factor ) suggerisce il coinvolgimento del gene che codifica per tale fattore peptidico con funzioni onco - soppressive  [1-43]

• ANALISI DELLA LETTERATURA[MATERIALI E METODI]

Ulteriore obiettivo della presente trattazione è quello di effettuare una analisi inferenziale  statistica relativamente ai dati dei risultati riportati dalla più recente letteratura scientifica in merito alla efficacia clinica (studi di sperimentazione clinica in fase III) ed al ruolo svolto dai recettori LH-Rh  agonisti  nella leiomiomatosi uterina. A tale uopo  si è effettuata una ricerca bibbliografica tramite banca dati telematica della medline ( Pub -Med) [1-9-21-44-45 ; 51-57]

I dati dei risultati della letteratura scientifica sono stati confrontati e l’analisi inferenziale  statistica dei dati è stata effettuata tramite il test del Chi quadrato (2 - Who square test) conferendo al\ ai test\tests da 1 a 4 gradi di libertà in funzione del numero dei campioni appaiati   da confrontare  .

Per la valutazione dei livelli della significatività statistica dei risultati del \ dei test\s  eseguiti si è considerato risultato statisticamente significativo un calcolo della probabilità ( intesa quale frequenza relativa con a quale un particolare fenomeno naturale si verifica in una serie di eventi che riproducono il medesimo fenomeno)  P <0.05.

L’analisi inferenziale è  stata eseguita  su valori numerici dei campioni e non sulle medie e\o proporzioni come previsto dal 2 test ed applicando il coefficiente di correzione di Yates sec . il teorema di Cochran laddove si riscontrano più di due valori numerici dei campioni <  5 ovvero una frequenza degli attesi con uno o più valori < a 5. [ Armitage - Colton 58-59]   .

• RISULTATI

I risultati più salienti della ricerca bibliografica  e dell’analisi statistica inferenziale dei dati riportati dalla letteratura selezionati con la presente trattazione  possono essere succintamente riassunti e commentati rifacendosi alle tabelle I - VII di  seguito riportate .

Perl [51 TAB I ] col suo brillante lavoro del 1987 sottopone a studio clinico di fase III per la valutazione dell’EFFICACIA CLINICA   ,  e dunque  il RUOLO CLINICO , degli LH-RH Agonisti recettori  10 donne mestruate con 20 noduli leiomiomatosi somministrano loro  per tre mesi il Triptorelin .

Dal suo studio emerge  così il ruolo svolto dal farmaco e dai suoi recettori a cui si lega ( Lh - Rh Agonist receptors ) nell’approccio terapeutico della leiomiomatosi uterina  ; infatti egli ha potuto rilevare un successo  terapeutico  in otto delle sue pazienti ( tre pazienti con remissione totale della malattia e cinque pazienti con riduzione  del volume  dei noduli pari o superiore al 40 %) di contro a soli due casi di insuccesso terapeutico ... .

Gli Studi di Maheux  [ 52-53 TAB I ] pubblicati invece nel 1985 e 1987 sono ancora più suggestivi  e chiarificanti del ruolo clinico - terapeutico svolto dai recettori agonisti Lh-Rh nella leiomiomatosi uterina .

Tale autore col suo primo studio clinico di fase III valuta  dieci  donne con dodici noduli leiomiomatosi dal volume di 7.5 - 420 cc (media 112.6 +Ds 39.4 cc) sottoposte a terapia con LH-RH  Agonisti  (Buserelin  con iniezione sottocutanea di 200 gr  x 3 pro die per 1 settimana = 600 gr \ die  e poi 500 gr \die  x 6 mesi ) con cui ottiene sette risultati positivi  terapeutici ( 2 leiomiomi  scomparsi ovvero di dimensioni ridotte a meno del 25% e 5 remissioni con leiomiomi  di dimensioni ridotte  a meno dell’80 % del valore iniziale )  di contro  a soli tre  risultati   negativi  (un paziente non responder e due remissioni  con volume dei leiomiomi ridotte a meno del 65-50 % dopo due mesi di terapia per poi dare recidiva con ripresa di malattia e volumetria dei leiomiomi pari al 75-100% del volume iniziale ) .

Più suggestivo invece è il lavoro datato 1987 dello stesso autore  che sottopone  nove pazienti con leiomiomi uterini alla stessa terapia con Buserelin ma cambiandone approccio terapeutico e strategia di somministrazione  ossia somministrandolo per sei mesi per via sottocutanea prima e poi per via intranasale  così da ottenere  remissione della malattia  in tutte le sue pazienti  che presentavano al termine del trattamento una riduzione del volume dei leiomiomi  con  una media del  71% .

Di rilievo scientifico per il suo approccio metodologico clinico - scientifico è anche il lavoro pubblicato da Costantini [54 TAB. I] nel 1990 . Tale autore  col suo studio clinico CONTROLLATO di fase III ( studio della efficacia clinica  degli Lh-Rh Agonisti  recettori )  randomizzato presenta  quale suo unica pecca quella di utilizzare  in maniera comparativa  due farmaci , il Goserelin ed il Buserelin  in 42 donne affette da FIBROSI Uterina  e non Leiomiomatosi ovvero affette da miomatosi uterina a prevalenza connettivale e non leiomiomatosa .

Comunque l’autore con arguzia  metodologica inizia il trattamento  delle pazienti in fase luteinica  del ciclo mestruale  e lo protrae  per 12 mesi  suddividendo le pazienti in due gruppi o campioni di studio .

I risultati  dal Costantini riportati dopo sei mesi di terapia  ed analizzati statisticamente  in maniera inferenziale  sono riportati in tabella I bis .

Sostanzialmente egli non rileva  differenze statisticamente significative  nei risultati terapeutici ottenuti con l’utilizzo dei due diversi farmaci . Risultati terapeutici che lui riferisce svanire  \ regredire  dopo la sospensione  della terapia ai controlli clinici e laboratoristico - strumentali  ( controlli clinici , endocrinologici ed ECO-Tomografici ) .

Golan [ 55 TAB . I ] nel 1989 riporta anche Egli  interessanti risultati  scientifici nella letteratura internazionale  . Il suo campione di studio  consta di 26 pazienti mestruate  con leiomiomi  uterini( range 22-52  anni) ; il farmaco da tale autore sperimentato è il Triptorelin  nella formulazione Long - acting somministrato intramuscolo in microcapsule  di 3.2 mg  ogni mese  per sei mesi .

Cinque pazienti reclutate  nel suo studio clinico sperimentale  in fase III  erano infertili ; tutte le pazienti prima di entrare nello studio erano sottoposte ad un rigido protocollo diagnostico che prevedeva biopsia endometriale , ECT ( ecotomografia ) di utero e lesioni miomatose nonché MOC ( mineralometria ossea computerizzata) .

Durante il trattamento medico conservativo venivano sottoposte a controlli laboratoristico - strumentali consistenti in ecotomografia pelvica  e dosaggio ormonale .

I risultati  del suo studio risultano estremamente  interessanti e di rilievo scientifico in quanto in 25 pazienti con tale protocollo terapeutico egli ottiene una riduzione del volume di utero  e miomi statisticamente significativo ( P value < 0.05 ) con picchi di riduzione  massimo dopo 4 mesi di terapia .

Una sola paziente  non presentava risultati statisticamente significativi (P value > 0.05 ) ai controlli clinici (laboratoristico strumentali ) .

Lo studio si distingue perché mette in evidenza il substrato psicologico delle pazienti affette da leiomiomatosi uterina e nel contempo gli effetti collaterali che tali trattamenti conservativi comportano e pertanto influenzano la COMPLIANCE delle pazienti alla terapia conservativa e non chirurgico - ablativa della malattia .

Infatti l’autore riporta una riduzione ( osteorarefazione )  della MOC nel corso della terapia da lui proposta in tutte le pazienti anche se non statisticamente significativa  , ma minori effetti collaterali quali flushes cutanei , distpareunia (coito doloroso ), spotting vaginale , lombalgia e nervosismo ; effetti collaterali indotti dal ricorso a tali trattamenti farmacologici conservativi che nel Geniale approccio clinico terapeutico dell’autore  (microcapsule Long - acting  intramuscolare )   scompaiono 6 settimane dopo la prima iniezione  intramuscolare  laddove in molti altri approcci terapeutici comportano  una scarsa compliance delle pazienti e dunque  un elevato Drop - out  di pazienti  dagli studi  e\o trattamenti  conservativi  con donne affette da leiomiomatosi uterina che optano per il trattamento  chirurgico come è avvenuto soltanto in due casi dal Golan descritti col suo studio .

Infine di certo e rilevante valore scientifico  sia per approccio metodologico  clinico - scientifico sia per qualità dei risultati  risultano i lavori proposti in letteratura scientifica  relativamente di recente  dal Puzigaca e dal Letterie [ 56-57 TAB. I] rispettivamente del 1984 e del 1989.

Il primo è sicuramente un suggestivo di coorte (casi - controlli) in cui si sottopongono a trattamento ( casi ) 22 donne  affette da leiomioma uterino di età media  42 anni +(DS) 2.5 .

L’agonista recettore LH-RH utilizzato  dall’autore è stato il Buserelin somministrato per 6 mesi somministrato al dosaggio di 1200 gr intranasi per i primi 2 mesi e poi  900 gr per i successivi 4 mesi di terapia .

La valutazione clinico - strumentale  ed il monitoraggio  del trattamento è stato effettuato tramite  esami ecotomografici eseguiti uno in fase pretrattamento , uno ogni  2 mesi durante il trattamento ( per un totale di tre in trattamento ) ed uno ogni 2 mesi dopo la sospensione del trattamento ( per un totale di tre dopo la sospensione della terapia ) con un totale di 7 ecografie pelviche peri ed intra - terapia.

I controlli sono stati eseguiti in 14 donne non sottoposte ad alcun trattamento ed anche in esse la valutazione comparativa è stata effettuata  tramite esame ecotomografico per 6 mesi .

I risultati del Puzigaca incontrastabilmente non sono da commentarsi ma si comprendono da se stessi ; egli infatti riporta una TOTALE  risposta positiva nei 22 casi trattati dove riferisce di una riduzione del volume dei tumori e dell’utero dopo trattamento rispettivamente al 54.6e 41.89 % ed un incremento dei volumi dopo la sospensione della terapia  in maniera statisticamente significativa  ( P value <0.03) . Invece in tutti i suoi 14 controlli al monitoraggio ECT si assisteva ad un incremento volumetrico  di utero e tumori statisticamente significativo ( P value < 0.05)

Analoghi incontrastabili risultati clinici riferisce di averli ottenuti il Letterie col suo studio clinico di coorte eseguito su 19 pazienti donne con leiomioma uterino  ; i controlli tale autore nel suo studio  li ha eseguiti diligentemente sulle stesse pazienti  trattate dopo sei mesi di sospensione della terapia . terapia eseguita con Gonadorelin  per sei mesi  somministrato sottocute al dosaggio di 4gr \ Kg \ die.

Il monitoraggio delle pazienti prima e dopo la sospensione della terapia  conservativa con LH-RH agonisti recettori  ( studio caso \ controllo) è stato eseguito tramite  valutazione clinica e strumentale ( ECT) della volumetria uterina  e tramite dosaggio ormonale  ( E2, Lh , FSH ) .

Desensibilizzazione ipofisaria viene descritta da tale autore in tutte le pazienti trattate  dopo tre settimane  di terapia ( 21 giorni ) ed in 18 su 19 pazienti  tale desensibilizzazione permane per tutta la durata  della terapia .

Dopo trattamento conservativo medico  con Gonadorelin egli descrive un decremento volumetrico  dell’utero statisticamente significativo  ( P <0.05) in tutte le pazienti  [ ( 207.5 +152.7 ml ) Vs (420.6 +276.4ml) ]

le pazienti lamentano anche in tale studio  con tale trattamento effetti collaterali  quali flashes  (aura) , dispareunia e cefalea transitoria . Al termine del trattamento e del Follow up ( controllo di coorte ) si rilevava ripresa  della malattia  in tutte le pazienti  con incremento volumetrico  dell’utero  ( 354.4 +195.7 ml) .

I risultati dell’analisi inferenzialestatistica  , oggetto di studio  sperimentale  clinico  della presente tesi di laurea , rappresentano l’originalità scientifica e metodologica  sperimentale della presente trattazione  . essi sono chiaramente  rilevabili dalle Tabelle II - Vii  e rappresentano motivo di discussione  dell’elaborato  ( tesi di laurea )  di cui di seguito .

• DISCUSSIONE

Emerge incontrastabilmente dalle tabelle II - VII che l’autore ha potuto con perizia analitica statistica e diligenza sperimentale effettuare una valida valutazione comparativa inferenziale dei dati riportati dalla letteratura scientifica  circa il merito dell’utilizzo clinico dei recettori LH-RH agonisti  per il trattamento della leiomiomatosi uterina .

In tabella II possiamo osservare come l’autore effettua la comparazione analitica inferenziale  tramite  test del c2con due gradi di libertà tra i risultati riportati in letteratura dal Perl e quelli del Maheux .

Il confronto tra le casistiche dei due autori  che utilizzano il triptorelin ed il buserelin per il trattamento delle loro pazienti  affette  da leiomiomatosi uterina  non ha evidenziato differenze statisticamente significative  nei risultati  ( P = 0.21 . > 0.05 ) malgrado il \ i  farmaco\i   sia stato utilizzato  dai due autori con diversi strategici approcci  terapeutici ( tipi di somministrazione ) .

Con la tabella III  invece l’elaborato della tesi  con diligenza e perizia analitica  inferenziale  , sempre ricorrendo al test c2questa volta conferendogli 4 gradi di libertà ,confronta  i risultati  riportati in Tab. II con i controlli effettuati  con i loro lavori  dal Letterie e dal Puzigaca ; il test evidenzia che sussiste una sostanziale differenza  statisticamente  significativa ( P<0.01 ) tra i risultati riportati  dal Perl e dal Maheux  , i cui lavori mancano  di un parametro di controllo come paragone , ed i risultati dei controlli effettuati invece dal Letterie e Puzigaca  che come il Golan si possono vantare  di aver riportato in letteratura  scientifica risultati controllati  ( Trials controllati ) e non soltanto descrittivi .

La presente trattazione ( Tesi di laurea ) con arguzia analitica  in Tab.IV e V effettua una valutazione comparativa inferenziale dei risultati riportati in letteratura scientifica dal Perl \ Marquez e dal Maheux  che utilizzano il triptorelin e buserelin  per la terapia  della leiomiomatosi  uterina  delle loro pazienti  , del Golan che utilizza  il triptorelin nella formulazione Long - acting , del Letterie che utilizza il gonadorelin  , del Costantini  che utilizza il Goserelin  per il trattamento  delle sue pazienti affette  da FIBROSI UTERINA ed i risultati  dei controlli riportati dal Puzigaca .

Tale verifica  analitica inferenziale ha evidenziato  differenze statisticamente significative  tra i risultati ( P<0.05) a dimostrazione  della inequivocabile EFFICACIA   CLINICA  di tutti i farmaci  sperimentati e testati per la terapia della Fibromiomatosi uterina .

La incontrastabile efficacia clinica di tali recettori LH- RH agonisti viene infine avvalorata con i risultati riportati  dal candidato con la presente  relazione  di tesidi laurea  con le Tab. VI e VII .

In tabella VI infatti  possiamo evidenziare come  non esistono differenze statisticamente significative   tra i risultati  ( P value = 0.06 : > 0.05) clinico-terapeutici, tra l’altro tutti positivi  , riportati  per la cura conservativa  della Leiomiomatosi  uterina  e Fibrosi uterina  con recettori LH-RH agonisti  dal Perl  con triptorelin , Maheux  col buserelin  , dal Golan con Triptorelin  Long - Acting , dal letterie  con Gonadorelin e dal Costantini  con Goserelin (Fibrosi  uterina quest’ultimo ... nota bene ) .

Invece come per le Tab  IV e V anche dalla Tab VII si estrapola che tali trattamenti  sono dotati di elevata  efficacia clinica  in quanto i risultati  con essi ottenuti  sono statisticamente  differenti in maniera  significativa (P value <0.01 )  anche quando confrontati  con i controlli ovvero  controllati con i risultati  dei controlli riportati dal Letterie  col suo lavoro   come per il confronto effettuato  sui risultati  di controllo del Puzigaca.

• CONCLUSIONI

In conclusioni possiamo affermare che con tale tesi si è potuto ampiamente ed incontrastabilmente dimostrare con rigorosa diligenza scientifica e perizia analitica che i più comunemente utilizzati farmaci Lh-Rh agonisti recettori per il trattamento della Leiomiomatosi Uterina sono dotati di inopinabile efficacia clinica e pertanto svolgono un ruolo determinante nella terapia dell’affezione oggetto di studio .

Per LOGICA proprietà transitiva se ne deduce che anche i recettori Lh-Rh agonisti , a cui essi si legano per esplicare la loro azione terapeutica ( farmacodinamica ) , svolgono un ruolo CHIAVE nella fisiopatologiae nella clinica  della malattia oggetto della presente trattazione .

I risultati riportati dalla letteratura scientifica oggetto di reviewdella presente trattazione  e dunque i risultati degli autori citati in bibliografia , nonché  i risultati ottenuti con la presente elaborazione ( TRIAL controllato in fase III) che si distingue per la sua accuratezza metodologica  scientifica programmata logisticamente per esercitare  una diligente e logica analisi inferenziale dei risultati , sono di certo e rilevante valore scientifico e pertanto come tali degni di elogio scientifico e MERITEVOLI   di considerazione CLINICA  .

In sintesi con tali risultati a conclusione dei lavori possiamo affermare con certezza scientifica e clinica che gli LH-Rh agonisti recettori vanno considerati quale valida ed efficace alternativa  terapeutica alla CHIRURGIA   della Leiomiomatosi Uterina  soprattutto quando si tratta di donne in età fertile onde non compromettere permanentemente la EFFICIENZA  a procrearedella paziente .

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Napoli 2005

Dr. Alessandro Finelli MD - PhD

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Se Tutti fossero pazzi, non esisterebbero i pazzi

se tutti fossero savi , non esisterebbero i SAVI

Giordano Bruno - Il Candelaio